Sông Ngàn Phố bắt nguồn bằng các dòng suối nhỏ từ dãy núi Giăng Màn thuộc dãy Trường Sơn (còn gọi là núi Khai Trướng) nằm trong địa phận các xã Sơn Hồng, Sơn Kim 1 và Sơn Kim 2 huyện Hương Sơn, ven biên giới Việt-Lào, ở độ cao khoảng 700 m. Sông Phố chảy gần như theo hướng Tây-Đông tới ngã ba Tam Soa (xưa có bến Tam Soa), nơi giáp ranh các xã Sơn Tân, Sơn Long (huyện Hương Sơn) với các xã Trường Sơn, Tùng Ảnh (huyện Đức Thọ). Tại đây, nó hợp lưu với sông Sâu (tức sông Ngàn Sâu) từ các huyện Hương Khê, Vũ Quang chảy từ phía Nam lên để tạo thành sông La, một phụ lưu của sông Lam. Chiều dài tối đa khoảng 71–72 km. Diện tích lưu vực 1.060 km², độ cao trung bình 331 m, độ dốc trung bình 25,2%. Mật độ sông suối 0,91 km/km². Tổng lượng nước 1,40 km³ tương ứng với lưu lượng trung bình 45,6 m³/s.